LiCl為何能加速有機(jī)鋅試劑的形成

了探究某一化學(xué)反應(yīng)的作用機(jī)制，人們發(fā)展了越來越多的檢測手段進(jìn)行分析與驗(yàn)證。而隨著反應(yīng)類型的日益增多與復(fù)雜化，現(xiàn)有的分析方法有時(shí)無法滿足人們對機(jī)理研究的需求。例如，德國慕尼黑大學(xué)的Paul Knochel教授在有機(jī)金屬試劑（如格氏試劑、有機(jī)鋅試劑）的研究中做出了重要的貢獻(xiàn)。2006年，他發(fā)現(xiàn)LiCl可以加速鹵代烴對金屬Zn的插入形成有機(jī)鋅試劑，而在此之前只有格氏試劑可以通過鹵代烴直接插入金屬單質(zhì)的方式進(jìn)行制備。這一發(fā)現(xiàn)隨后引領(lǐng)了一系列其他有機(jī)金屬試劑的高效合成，如有機(jī)銦、有機(jī)錳、有機(jī)鋁試劑等。

然而，人們對LiCl在加速有機(jī)鋅試劑形成中所起的作用以及有機(jī)鋅試劑結(jié)構(gòu)的變化并沒有一個(gè)明確的認(rèn)識(shí)。以往的研究猜測，LiCl可能產(chǎn)生的影響如下：（1）LiCl可促進(jìn)形成的有機(jī)鋅試劑溶解，有效暴露鋅金屬表面繼續(xù)參與反應(yīng)；（2）LiCl可通過與鹵代芳香烴的芳香環(huán)絡(luò)合對其親電活化，促進(jìn)電子轉(zhuǎn)移過程；（3）LiCl溶液具有高離子強(qiáng)度，可促進(jìn)電荷分離，加速金屬插入。但這些假設(shè)并沒有得到相應(yīng)實(shí)驗(yàn)的證實(shí)。

近，美國加州大學(xué)歐文分校的Suzanne A. Blum教授結(jié)合單金屬粒子熒光顯微鏡與核磁共振1H譜技術(shù)對這一問題進(jìn)行了解釋。單金屬粒子熒光顯微鏡的靈敏度高達(dá)單分子水平，可提供基元反應(yīng)中形成中間體的重要信息，克服了以往其他分析手段監(jiān)測反應(yīng)時(shí)靈敏度不足的局限。核磁共振波譜分析則提供了總反應(yīng)速率與產(chǎn)物結(jié)構(gòu)的信息。兩者結(jié)合后可以得出不同鋰鹽對合成有機(jī)金屬試劑每個(gè)基元步驟的影響以及有機(jī)鋅試劑在溶液中的結(jié)構(gòu)，從而為進(jìn)一步拓展類似的鹽促進(jìn)效應(yīng)以及其他類型的有機(jī)金屬試劑奠定了重要的基礎(chǔ)。相關(guān)工作發(fā)表在知名化學(xué)期刊J. Am. Chem. Soc.上。

▲單金屬粒子熒光顯微鏡與核磁共振1H譜技術(shù)聯(lián)用

作者首先設(shè)計(jì)了單粒子熒光顯微鏡表征實(shí)驗(yàn)，以修飾熒光探針結(jié)構(gòu)的碘代丁烷（1）作為氧化加成顯像劑。熒光發(fā)光結(jié)構(gòu)為氟化硼絡(luò)合二吡咯甲川（BODIPY），可用于標(biāo)記和跟蹤碘代丁烷插入Zn單質(zhì)形成氧化加成表面中間體（2）的反應(yīng)位點(diǎn)。1未參與反應(yīng)時(shí)在溶液狀態(tài)下快速擴(kuò)散，因此觀察不到熒光成像，而當(dāng)其對Zn氧化加成在金屬表面形成2時(shí)，無機(jī)械擾動(dòng)的情況下熒光發(fā)光基團(tuán)保持靜止?fàn)顟B(tài)，此時(shí)不發(fā)光的鋅顆粒表面會(huì)出現(xiàn)亮綠色的“熱點(diǎn)”。

▲單金屬粒子熒光顯微鏡分析方法流程圖

在未加入任何鋰鹽的情況下，亮綠色的2穩(wěn)定存在，但加入LiCl后迅速溶解，熒光消失。作者還考察了其他的鹵化鋰（LiX, X = F, Br, I）鹽及LiOTf對2的影響，發(fā)現(xiàn)LiBr、LiI同樣可用作促進(jìn)合成有機(jī)鋅試劑的添加劑。他們還在未加入任何鋰鹽的情況下分別對體系進(jìn)行攪拌和加熱，實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，前者可使2發(fā)生部分溶解，后者則可使2大幅度溶解，但溶解速率明顯慢于LiX (X = Cl, Br, I)存在的情況。這些重要的信息通過傳統(tǒng)的檢測手段是無法得到的，由此體現(xiàn)了熒光顯微技術(shù)在靈敏度及空間定位方面具有極大的優(yōu)勢。

▲熒光顯微鏡分析加入不同鋰鹽后反應(yīng)體系的變化.

▲熒光顯微鏡分析不加入鋰鹽的情況下不同操作對反應(yīng)體系的影響

為了驗(yàn)證熒光顯微鏡觀察到的結(jié)果是否能有效預(yù)測哪種鹽可以促進(jìn)有機(jī)鋅試劑的合成，作者又進(jìn)一步設(shè)計(jì)了核磁共振1H譜實(shí)驗(yàn)，以（2-碘乙基）苯（4）作為模板底物，研究其轉(zhuǎn)化為相應(yīng)有機(jī)鋅試劑（5）的反應(yīng)情況。他們發(fā)現(xiàn)在不加入鋰鹽以及加入LiX (X = F, OTf)時(shí)轉(zhuǎn)化率較低（記作第1組），而加入LiX (X = Cl, Br, I)時(shí)幾乎以定量的轉(zhuǎn)化率發(fā)生反應(yīng)（記作第2組）。由此可推斷，第2組鋰鹽可溶解鋅金屬表面形成的氧化加成表面中間體（2），是加速形成有機(jī)鋅試劑的重要原因。

▲核磁共振1H譜分析不同鋰鹽對合成有機(jī)鋅試劑的影響（圖片來源：參考資料[1]）

與此同時(shí)，他們還通過核磁共振1H譜分析發(fā)現(xiàn)，兩組實(shí)驗(yàn)得到的有機(jī)鋅試劑α位亞甲基1H特征峰的化學(xué)位移與峰形明顯不同，在溶液中具有不同的結(jié)構(gòu)。第1組實(shí)驗(yàn)得到的有機(jī)鋅試劑均為RZnI，而第2組實(shí)驗(yàn)則主要為R2Zn?；谝陨蠈?shí)驗(yàn)結(jié)果，作者提出了鋰鹽促進(jìn)有機(jī)鋅試劑形成的理論與預(yù)測模型。

▲核磁共振1H譜分析不同鋰鹽對形成的有機(jī)鋅試劑結(jié)構(gòu)的影響

▲鋰鹽促進(jìn)有機(jī)鋅試劑形成的理論與預(yù)測模型

至此，Suzanne A. Blum教授通過實(shí)驗(yàn)證實(shí)了LiCl加速有機(jī)鋅試劑形成的原因，并展示了將不同分析手段聯(lián)用在探究反應(yīng)機(jī)理中的重要作用。相比于傳統(tǒng)分析手段，熒光顯微技術(shù)在檢測靈敏度方面表現(xiàn)出不可取代的優(yōu)勢。回顧以往機(jī)理研究中懸而未決的問題，人們或許可以考慮借助這一方法，設(shè)計(jì)合理的反應(yīng)模型做進(jìn)一步探索。