鐵催化的端炔乙烯基鋅化反應(yīng)

有機(jī)鋅試劑是現(xiàn)代合成化學(xué)常用的金屬試劑之一。炔烴的碳鋅化反應(yīng)是合成有機(jī)鋅試劑的重要方法，但是目前普遍存在無法耐受端炔的氫和引入的碳基團(tuán)難以轉(zhuǎn)化等問題，嚴(yán)重限制了該反應(yīng)的應(yīng)用。炔烴的催化乙烯基鋅化，可以在炔烴兩端同時引入易于轉(zhuǎn)化的烯基和鋅，在合成中有重要的應(yīng)用潛力。然而，要實(shí)現(xiàn)端炔的乙烯基鋅化反應(yīng)需要克服多種挑戰(zhàn)（圖1B）：（1）端炔的酸性氫能夠淬滅催化劑，或者和鋅試劑發(fā)生置換反應(yīng)；（2）端炔容易在過渡金屬催化劑作用下發(fā)生二聚，生成烯炔化合物；（3）烯基鋅產(chǎn)物可能進(jìn)一步和炔烴發(fā)生烯基鋅化，生成炔烴齊聚產(chǎn)物；（4）鋅試劑在過渡金屬的催化下可能生成自由基，導(dǎo)致反應(yīng)的立體選擇性難以控制。

近，南開大學(xué)化學(xué)學(xué)院朱守非課題組發(fā)展了一種1,10-菲羅啉-亞胺配體修飾的鐵催化劑，首次實(shí)現(xiàn)了極具挑戰(zhàn)的端炔的乙烯基鋅化反應(yīng)（圖1C），為有機(jī)鋅試劑和多取代共軛烯烴的合成提供了新的高效的方法。該反應(yīng)具有非常好的官能團(tuán)耐受性和底物普適性，被成功用于維生素A等重要生物活性分子的簡捷合成，顯著提高了合成效率。研究成果近期為題發(fā)表在J. Am. Chem. Soc.，并被編輯選為JACS Spotlights。

1. 催化端炔乙烯基鋅化反應(yīng)

研究發(fā)現(xiàn)，鄰菲羅啉-亞胺的鐵配合物在模型反應(yīng)中表現(xiàn)出很高的催化活性，特別是鄰菲羅啉骨架9位帶有大位阻2,4,6-三異丙基苯基的催化劑C1-C3和2,4,6-三甲基苯基的催化劑C6可以以近乎定量的收率和單一的區(qū)域選擇性和立體選擇性得到乙烯基鋅化產(chǎn)物2（圖2）。其他三齒配體、雙齒氮配體、單膦配體和雙膦配體均不能給出好的結(jié)果。將C3催化劑中的中心金屬鐵換為其它金屬，反應(yīng)的活性和選擇性都明顯降低。

2. 反應(yīng)優(yōu)化

在優(yōu)條件下，研究者考察了底物范圍。該反應(yīng)有很好的官能團(tuán)耐受性，甲氧基、胺基、硅基、巰基、酯基、?；?、酰胺基、氰基、砜基、縮醛基、三氟甲基、鹵素都能耐受。帶有活潑質(zhì)子的官能團(tuán)（-NHMe, -OH）的炔烴底物同樣可以順利發(fā)生反應(yīng)。稠環(huán)取代的乙炔（2-萘乙炔）和芳雜環(huán)取代的乙炔（呋喃、噻吩、吡啶、吲哚取代的乙炔）同樣能給出較好的結(jié)果。除了乙烯基鋅，其他烯基鋅也可用于該反應(yīng)，β-烷基、α-烷基、雙烷基、芳基取代乙烯基鋅試劑反應(yīng)活性依次降低。

3. 鐵催化芳基端炔的烯基鋅化反應(yīng)

除了芳基取代端炔，共軛烯炔，脂肪基端炔，能團(tuán)化炔烴也能夠在鐵催化劑促進(jìn)下順利發(fā)生乙烯基鋅化反應(yīng)，以較高的收率和很高的區(qū)域和立體選擇性給出相應(yīng)的產(chǎn)物。

4. 鐵催化其它端炔的乙烯基鋅化反應(yīng)

該反應(yīng)表現(xiàn)出良好的官能團(tuán)耐受性，可用于多功能化藥物分子的后期修飾中。利伐沙班、決奈達(dá)隆、非布索坦、度洛西汀、雌酚酮和鬼臼毒素衍生物能夠以良好至較高的產(chǎn)率和優(yōu)異的選擇性得到相應(yīng)的乙烯基鋅化產(chǎn)物2ga-2gf。

5. 藥物分子的后期修飾

該方法在合成中有很好的應(yīng)用潛力。產(chǎn)物中的C-Zn鍵可發(fā)生一系列轉(zhuǎn)化，包括烷基化、芳基化、烯丙基化、炔基化和加成反應(yīng)，高效生成多種多取代共軛烯烴（。該反應(yīng)還被成功應(yīng)用于多種生物活性分子，包括維生素A及其衍生物的高效、高選擇性合成，和文獻(xiàn)方法相比，顯著提升了合成效率

6. 鐵催化乙烯基鋅化反應(yīng)的應(yīng)用

研究者對機(jī)理進(jìn)行了系統(tǒng)研究：表征了有機(jī)鋅產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)；發(fā)現(xiàn)端炔的氫很容易和鋅試劑發(fā)生交換反應(yīng)，而鐵催化劑可抑制此背景反應(yīng)；氘帶標(biāo)記實(shí)驗(yàn)顯示底物和產(chǎn)物均沒有H-D交換；乙烯基鋅可將Fe(II)前體還原為Fe(I)活性催化劑。DFT計算結(jié)果顯示，活性鐵物種以開殼層四重態(tài)（S = 3/2）方式催化反應(yīng)；β-加成活化能（10.9 kcal/mol）比α-加成活化能（0.9 kcal/mol）高了10.0 kcal/mol，二次插入的活化能（10.6 kcal/mol）也遠(yuǎn)高于一次插入活化能（0.9 kcal/mol）；對過渡態(tài)結(jié)構(gòu)和前線軌道分析發(fā)現(xiàn)，TS1中Fe的dz2軌道與鄰菲羅啉的π軌道具有p-π共軛作用，使得電荷更加分散，因此能量更低。總體而言，配體構(gòu)筑的擁擠反應(yīng)空腔和鐵原子較小的原子半徑，使得鐵催化劑能夠精準(zhǔn)的識別炔烴兩端取代基的差異，給出高的區(qū)域選擇性；而鐵催化劑開殼層結(jié)構(gòu)，顯著降低了反應(yīng)的過渡態(tài)能壘，減少了端炔酸性氫和鋅試劑的置換、炔烴二聚、烯基鋅產(chǎn)物進(jìn)一步齊聚等競爭反應(yīng)，因而實(shí)現(xiàn)了高的化學(xué)選擇性。

7. 機(jī)理研究

總之，朱守非課題組發(fā)展了一種基于1,10-菲羅啉-亞胺骨架的三齒氮配體和鐵的配合物催化劑，首次實(shí)現(xiàn)了端炔的乙烯基鋅化反應(yīng)。該反應(yīng)具有很好的官能團(tuán)耐受性和底物普適性，同時還具有很好的化學(xué)選擇性、區(qū)域選擇性和立體選擇性。共軛烯基鋅產(chǎn)物可以進(jìn)行多種轉(zhuǎn)化，被成功用于多種天然產(chǎn)物及藥物中間體的合成，顯著提升了合成效率。機(jī)理研究表明，1,10-菲羅啉-亞胺配體剛性結(jié)構(gòu)、鐵離子的較小離子半徑、鐵催化劑的開殼層結(jié)構(gòu)對于反應(yīng)取得優(yōu)異結(jié)果至關(guān)重要。該研究拓展了鐵催化反應(yīng)的類型，深化了對鐵催化反應(yīng)機(jī)理的理解，豐富了有機(jī)鋅的合成方法和種類，對發(fā)展鐵催化反應(yīng)和金屬有機(jī)試劑都有重要意義。